7/24 生技產業新聞

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免疫細胞治療 台廠不應缺席

經濟日報/黃文奇

謝宜儒

本(7)月全球生技業的一大焦點,莫過於美國FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會以「十比零」投票結果,一致推薦諾華(Novartis)的「嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)」上市的消息。這是繼免疫檢查點抑制劑(PD1/PDL1)後,另一個革命性的腫瘤治療法。

外界預估,FDA將於10月核發諾華的CAR-T抗癌技術正式上市許可證,消息釋出當天,諾華股價便上漲了1.5%,同時帶動了以CAR-T為研發主軸的兩大先驅藥廠Kite pharma以及Juno Therapeutics股價上揚,正式宣告人類在腫瘤治療進程中,邁入一個新的里程碑。

近年來,以自身免疫細胞打擊腫瘤的概念,廣為生醫界接受,上述的免疫檢查點藥物問世,更驗證了引導人類免疫系統以治療腫瘤的可行性。因此,市場對於以T細胞為主體的CAR-T療法,高度關注。

此次,諾華CAR-T抗癌技術,在臨床二期試驗的結果顯示,治療 「復發或難治性的急性B 細胞型淋巴性白血病」的兒童及年輕成人患者上,輸注CTL019後3個月,82%(n=41/50)的患者表現出完全緩解,此驚人結果,為這個突破性的療法,奠定了上市許可基礎。

專家預估,上市後的CTL019在五年內將會擁有近10億美元的年銷售,這樣龐大的商機,使得這個市場早已悄悄成為兵家爭取之地。據估計,已有超過180個CAR-T相關臨床試驗正在進行,中國更是將腫瘤免疫治療、CAR-T細胞治療等新型診療服務納入「十三五」發展規劃中。中國在美國臨床試驗數據上註冊 (clinicaltrials.gov)的CAR-T相關試驗數,更僅次於美國,反觀台灣本土,卻還未見到在CAR-T上的臨床試驗執行,這或許是一個警訊。

免疫細胞治療其實已經被討論多年,許多先進國家,如美國、日本,都已在細胞治療領域上,累積了多年的臨床經驗。

然而,台灣一直到了去年才「有條件」的開放免疫細胞治療,同意讓有在進行免疫細胞療法研究的醫師可額外替癌症末期、無藥可醫的患者做細胞治療,足見,台灣政府在免疫細胞治療上是處於保守的態度。這其實也阻礙了台灣在細胞免疫研究的發展,再加上免疫細胞治療的開發相較於傳統藥物,本質上就有比較多的限制,除了技術含量較高以外,未來在藥物品質管理、醫生病人的教育,或術後的副作用的監控,也都需要政府的明確規範,也因此,台灣投入CAR-T領域的廠商並不多。

但值得慶幸的是,從技術層面而言,台灣其實已有生技中心(DCB)開發的CAR-T技術平台,也有少許的廠商投入,包含去年新創立的震泰生技及育世博生技。若能再加入政府單位的協助,訂定相對應的監管政策,以更開放積極的態度來鼓勵廠商開發,相信會吸引更多的投資者來進入細胞治療的領域。

細胞免疫治療在安全上的顧慮,確實比一般藥物需要更多的注意,Juno在CAR-T上的臨床試驗便有多名試驗者因為腦水腫而死去,而Kite的試驗過程中也出現了兩名患者去世的消息。然而,這並沒有阻止CAR-T治療的發展,也說明了美國法規人員在評估過後認為,其治療方向對病人帶來的效益更大於安全上的風險,而臨床試驗的數據也印證了這個想法。從目前臨床試驗來看,CAR-T治療最大的副作用是 「細胞激素釋放症候群」(cytokine release syndrome),嚴重者需要在加護病房接受照護。美國在CAR-T領域的先驅學者June Carl便建議將IL-6抗體作為合併CAR-T的治療的一種選擇,以藉此減低CAR-T治療風險。台灣藥廠或許也可以從一個找尋和CAR-T合併治療以減低此副作用的藥物開發方向,來尋求與國際間大廠的合作,增加藥物價值,在這場賽局中不缺席。

CAR-T治療方式在商業化的過程中,最大困難就是,如何在未來上市後全球化的生產與運送,對藥物上的品質達到一致性及穩定性。另外,這個高度客製化的藥物生產模式,時間上的管控也是一大隱憂,尤其對於末期癌症病人患者而言,在時間上的要求更是嚴苛,而藥廠為這些挑戰所做的努力,將來勢必都將反映在高昂的藥價上。據估計,每個病人的治療費會上看50萬美元,如此昂貴的價格,幾乎是富人條款,以台灣這個中小型的市場規模,如若沒有政府的支援,不論是病人或是廠商,都將是不可迴避的難題。

(作者是鑽石生技投資分析室研究員)

 

 

患者有福! 重症治療新藥 審查時間可望縮短

聯合報/鄧桂芬

審查重症治療新藥的時間可望縮短。衛福部食藥署預告「藥品突破性治療認定作業要點」草案,讓仍在早期臨床試驗階段的新藥,只要相較現行療法,顯示對重症確實有幫助,藥商即可提早分批送審資料,食藥署還可「陪跑」流程,提醒臨床試驗及查驗登記要點,讓藥商省下最多3個月來回補件時間,有利重症患者及早使用新藥。

食藥署藥品組簡任技正陳可欣表示,全新成分的新藥查驗登記時間為360天,但過去藥商忙於研究新藥,沒充分了解新藥的查驗登記法規,送審時資料容易東漏西漏,來回補件申覆恐要再花3個月。可見新藥上市,最多得等上15個月,使重症患者望穿秋水。

陳可欣指出,草案主要是想幫助新藥加快上市,只要藥品在早期臨床實驗階段顯示,對重症治療確實有突破性的幫助,藥商即可提早分批送件審查,在分批審查期間,繼續進行新藥實驗,食藥署也能就藥商送件資料的不足,輔導藥商補件,或調整核准標準,也能使新藥研發過程更順利。

陳可欣表示,加速審查的新藥必須符合下列條件,包括適應症為我國嚴重疾病,已在國內進行早期臨床試驗,早期臨床證據顯示其療效指標,比現行療法具重大突破性改善,且安全性與現行療法需相當。草案預告後至8月17日止,蒐集各界意見,若沒有問題,新制預定年底前上路。

 

 

北極星ADI-PEG 20與Keytruda聯合用藥臨床收錄病人

工商時報/杜蕙蓉

北極星-KY(6550)向美國FDA及台灣TFDA申請ADI-PEG 20與默克藥廠所開發的Keytruda聯合用藥的臨床試驗正式啟動,已收錄的兩名病人在用藥一週後沒有任何副作用。本試驗分為兩部分,第一個部分是探討兩個藥合併使用的安全性,第二個部分則是探討聯合用藥在頭頸癌與非小細胞肺癌的療效及對PD-L1表達的增強度。

最近3、4年癌症治療由於免疫療法藥物的出現而有了重大的突破,免疫療法成為國際藥廠競逐的新戰場,特別是免疫檢查點抑制劑。必治妥施貴寶的PD-1抑制劑(Opdivo)和CTLA-4抑制劑(Yervoy),默克的PD-1抑制劑(Keytruda)以及羅氏的PD-L1抑制劑(Tecentrig) 已陸續取得黑色素皮膚癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎細胞癌和頭頸癌的藥證。

根據已發表的數據,各種免疫療法新藥的療效與腫瘤細胞表面PD-L1的表達強度有關,一般只有在PD-L1表達強度超過50%以上的病人身上才能看到最好的療效,而達到這種表達強度的病人只佔所有癌症病人三成左右。目前免疫療法的主要開發方向有二,一是測試這些抑制劑在各種不同癌症上的療效,成為廣效性的癌症用藥,二是與各種其他治療方法結合以加強療效。

北極星與Keytruda聯合用藥這個臨床試驗是與台灣國家衛生研究院合作,試驗的主要目標有二,第一是探討ADI-PEG 20與免疫療法新藥聯合後療效是否可以加成。因為在先前多項細胞試驗及動物模型試驗發現ADI-PEG 20可以大幅度的抑制免疫系統檢查點的表達,激活免疫系統,而且可以讓免疫系統T細胞浸潤到腫瘤內。動物模型試驗進一步發現,ADI-PEG 20 與PD-1單抗合併使用後有顯著的加成作用,動物在第90天時腫瘤的成長幾乎完全被抑制。第二目標是探討ADI-PEG 20是否可以大幅度的擴大免疫療法新藥的市場。

北極星已於美國癌症研究協會(AACR)日前所舉辦的「癌症免疫學與免疫療法」研討會中發表研發中抗癌新藥ADI-PEG 20有機會顯著提升癌症免疫療法藥物療效的關鍵數據。另在英國進行中的一個肺間皮癌臨床試驗顯示原本沒有PD-L1表達的病人在使用ADI-PEG 20後,PD-L1的表達強度迅速升高到50%以上;也就是説ADI-PEG 20有可能讓原本無法接受免疫療法治療的病人變成可以接受免疫療法,讓病人多一個有效的治療方式。

除了ADI-PEG 20與默克藥廠的Keytruda的聯合用藥的臨床試驗之外,北極星近期內也將啟動ADI-PEG 20聯合其他已批准的免疫療法藥物針對其他癌症的臨床試驗。這些試驗如果成功,可望大幅度的擴大ADI-PEG 20的銷售市場,造福更多的癌症病患。

 

 

從 ABP215 來看美國 FDA 對生物相似藥的審查思維

科技新報/Golden Raven

ABP215是 Amgen 與 Allergan 合作以 Avastin(bevacizumab)為對照藥品所開發的生物相似藥。Amgen 於 2016 年 11 月向美國 FDA 提出藥證申請,美國 FDA 腫瘤藥物諮詢委員會(oncologic drugs advisory committee,ODAC)於 2017 年 7 月 13 日開會,成員一致投票贊成批准 ABP215 藥證申請,ABP215 有望成為美國第一款 Avastin 的生物相似藥。

TrendForce 生技產業研究副理劉適寧指出,觀察美國 FDA 對於生物相似藥的審查,可以看到法規主管機關對生物相似藥審查的邏輯和新藥有很大的差異。生物相似藥著重在比較物理化學性特徵、生物功能性特徵、藥動 / 藥效與對照藥品的相似程度,接續才看臨床前試驗與臨床試驗數據,與創新藥品的審查重點會在臨床二期至臨床三期數據有相當的差異。

▲ 圖一:法規審查對創新生物藥與生物相似藥關注層面差異。(Source:US FDA;TrendForce 整理)

為了確認 ABP215 與 Avastin 的相似性,可以得知兩者比較的項目相當多,而每個項目又涉及超過一種以上的分析細項來評估。舉例而言,一級結構項目,就用了 17 種分析細項來確認胺基酸序列的一致性與醣基化表現的相似性。此外,在二級至四級結構、VEGFA 結合的親和力等多項生物功能特性,也都透過多種分析比較方法表現出兩者的相似性。整體而言,兩者的相似性雖然在一些品質特性存在小部分若干差異,但在後續的臨床試驗數據,並未顯示出這些差異會造成臨床有效性與安全性上的不同。

▲ 圖二:ABP215 與 Avastin 之結構與生物功能相似性比較摘要。(Source:US FDA)

在臨床試驗的部分,Amgen 執行了兩個臨床試驗,Study 20110216(簡稱試驗 216)與 Study20120265(簡稱試驗 265),如表一所示。試驗 216 是以健康受測者為標的,目的觀察 ABP215 與 Avastin 在藥物動力學、安全性、免疫原性(immunogenicity)的表現比較,而試驗 265 則是以非小細胞肺癌患者為標的,增加對療效表現的評估。

▲ 表一:ABP215 臨床試驗。(Source:US FDA;TrendForce 整理)

從試驗 216 的結果顯示 ABP215、美國核准 Avastin、歐盟核准 Avastin 之藥物動力學的表現,如圖三所示,在 90% 信賴區間下,血中濃度對時間之曲線下面積之平均值(AUC0-∞、AUC0-t)、血中最大濃度之平均值(CMax)的差異介於 80%~125% 之間,具備藥物動力學表現的相似性。

▲ 圖三:ABP 與 Avastin 的藥物動力學表現(單一計量、3mg/Kg)。(Source:US FDA)

在試驗 265 中,驗證了免疫原性、安全性、療效的相似性。免疫原性的數據顯示出 ABP215 相較於 Avastin 在抗藥物抗體(anti-drug antibodies,ADA)的表現並不會有顯著增加的風險。在安全性的臨床數據也表現出,ABP215 與 Avastin 不論在不良事件發生的比例、嚴重性與種類皆相似。
療效的部分,以客觀反應率(objective responsive rate,ORR)為主要臨床終點,並會檢驗 ORR 的風險比值(risk ratio,RR)。為了決定具有相似性的 RR 的臨界值範圍,美國 FDA 將來自 Avastin 其他隨機分派的 4 個臨床試驗數據進行統合分析(meta-analysis),獲得了一組信賴區間範圍為 0.73-1.36。

從表二可以看到,在意圖治療群體(intention-to-treat,ITT),ABP215 的 ORR 為 39%,而歐盟核准 Avastin 的 ORR 為 41.7%,兩者 RR 為 0.93(90% CI:0.8-1.09)。事實上,美國 FDA 還比較了依計畫書群體(per-protocol,PR)(n=555)族群的 ORR 差異性,RR 為 0.94(90% CI:0.8-1.1),不論 ITT 或 PR 群體之 RR 之 90% 信賴區間皆在 0.73-1.36 範圍之內。而在無惡化存活期(progression free survival,PFS)的表現(圖四),ABP215 的 PFS 中位數為 6.6 個月,Avastin 的 PFS 中位數為 7.9 個月,危險比(Hazard Ratio,HR)為 1.03(90% CI:0.8-1.34)。美國 FDA 綜合了 ORR,包含敏感性分析以及 PFS 等臨床數據,認為 ABP215 與 Avastin 的臨床表現不存在有意義的差異。

▲ 表二:ABP215 與歐盟核准之 Avastin 在臨床療效的比較。(Source:US FDA)

▲ 圖四:ABP215 與歐盟核准 Avastin 在 PFS 之比較。(Source:US FDA)

Amgen 在本次 ABP215 的藥證申請中,雖然其療效驗證的臨床試驗標的僅有非小細胞肺癌,而尋求核准的適應症則有移轉性大腸直腸癌(併用不同化療藥物在第一、二線治療)、非小細胞肺癌、多形性膠質母細胞瘤、移轉性腎細胞癌、子宮頸癌。美國 FDA 考量 1. ABP215 與 Avastin 在結構、生物功能、臨床表現的相似性、2. Avastin 藥物作用機制(MoA)在各個適應症並無差異、3. Avastin 用於各個適應症治療時的藥物動力學特徵表現一致、4. Avastin 的毒性反應是已知的,且導致副作用的原因在各個適應症是共通的,ABP215 與 Avastin 的不良事件之數據是相似的;腫瘤藥物諮詢委員會認為 ABP215 基於科學上正當理由可推論至其他適應症而投票通過。

預期 ABP215 可望在 2017 年 9 月時或之前取得美國生物相似藥藥證,意味著拿到進入市場的門票,然而接續的挑戰仍巨大,包含專利爭端以及市場進入與行銷(詳見《生物相似藥即便進入市場,仍有諸多個挑戰待克服》)等多個層面都還有待克服。

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